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보상 행동의 스트레스 적자는 조절 장애가 있는 편도체와 연관되어 있으며 이에 의해 복제됩니다.

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커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 422(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

감소된 보상 관심/학습 및 보상-노력 가치 평가는 만성 스트레스가 주요 병인학적 요인인 신경 정신 질환의 뚜렷하고 일반적인 증상입니다. 기저 편도체(BA)의 글루타메이트 뉴런은 측격핵(NAc)을 포함한 다양한 영역으로 투사됩니다. BA-NAc 신경 경로는 보상과 혐오에 의해 활성화되며 많은 뉴런이 1가입니다. 성인 수컷 생쥐에서 만성 사회적 스트레스(CSS)는 BA-NAc 활동 감소와 관련된 차별적 보상 학습(DRL) 감소와 BA-NAc 증가와 관련된 REV(Reward-to-Effort Valuation) 감소로 이어집니다. 활동. 만성 파상풍 독소 BA-NAc 억제는 CSS-DRL 효과를 복제하고 가벼운 REV 감소를 일으키는 반면, 만성 DREADDs BA-NAc 활성화는 DRL에 영향을 주지 않고 REV에 CSS 효과를 복제합니다. 이 연구는 보상 처리의 스트레스 중단이 BA-NAc 신경 경로와 관련이 있다는 증거를 제공합니다. 양방향 효과는 만성 스트레스 후 BA-NAc 경로에서 보상(학습) 뉴런과 혐오(노력) 뉴런의 반대 활동 변화를 의미합니다.

포유류에서 뚜렷한 혐오 사건(스트레스 요인)은 혐오에 대한 수동적 또는 능동적 반응으로 이어지는 정서적 학습 및 기억과 같은 적응형 뇌 행동 기능의 기초가 되는 신경 회로의 변화를 자극합니다1,2. 대조적으로, 만성 혐오 노출은 신경 회로의 근본적으로 다른 변화로 이어질 수 있으며, 이는 결국 부적응적인 감정 처리 및 행동으로 이어질 수 있습니다3,4. 예를 들어, 해마와 전두엽 피질에서 만성 혐오감은 글루타메이트 뉴런의 수상돌기 위축으로 이어져 정서적 자극에 대한 학습 기억과 행동 반응의 변화에 기여합니다3. 인간의 경우, 만성 스트레스(주로 만성 심리사회적 스트레스)는 주요우울장애(MDD) 및 정신분열증을 포함한 신경정신병적 장애의 주요 병인학적 요인으로 인식됩니다5,6,7. 만성 혐오 과정과 특정 증상의 출현 사이를 중재하는 신경 회로와 그 병태생리학적 변화는 아직 잘 알려져 있지 않습니다. 보상 처리는 이러한 장애에서 현저하게 약화될 수 있으며, 일상 생활 사건과 관련하여 관심과 학습의 감소, 노력에 대한 보상 평가(무관심) 등 행동적으로 표현됩니다8. 만성적인 혐오 처리가 보상 처리의 변화로 이어질 수 있다는 것은 혐오의 신경 회로와 보상 처리 사이의 주요 혼선을 나타냅니다. 편도체가 혐오감과 보상 자극 처리 모두에서 중요한 뇌 영역이라는 점을 감안할 때, 이 점에서 주요 노드가 될 수 있습니다9.

편도체의 피질과 같은 기저핵(BA)은 다양한 피질 및 피질하 원심성 영역에 대한 장거리 축삭을 포함하여 주로 피라미드형 글루타메이트 뉴런으로 구성됩니다. BA가 혐오 및 보상 처리의 뚜렷한 신경 회로에 기여한다는 증거가 늘어나고 있습니다9. BA 글루타메이트 뉴런의 주요 투영 영역 중 하나는 측격핵(NAc)으로, 이는 껍질과 핵심에 주로 GABA성 뉴런으로 구성되어 있으며 보상 및 혐오 처리의 또 다른 주요 노드입니다. 최근 마우스 증거에 따르면 BA-NAc 글루타메이트 뉴런은 보상이나 혐오에 의해 흥분됩니다. 이러한 BA-NAc 뉴런 중 상당수는 앞쪽과 뒤쪽 BA 하위 영역이 겹치는 입쪽-꼬리 중간 BA12,13에 위치합니다. 생체 내 단일 세포 기록12 또는 추정 유전 마커15,16를 사용하여 정서적 자극에 반응하는 BA-NAc 뉴런의 대부분은 보상(자당, 여성) 또는 혐오감(퀴닌, 발 충격)에 의해 흥분되었습니다. 더 많은 뉴런이 혐오 반응보다 보상 반응을 보였으며 소수는 둘 다에 반응했습니다. 행동적으로, 쥐는 BA-NAc 세포체의 광자극으로서 강화를 위한 작동적 반응을 얻었습니다. 그들은 이러한 뉴런 중 적어도 일부가 보상 신경 경로에 통합된 것과 일치하는 적당한 속도로 반응했습니다. 혐오 반응 BA 뉴런에 특이적인 유전자(Rspo2, R-spondin 2)가 BA-NAc 뉴런을 광자극하는 데 사용되었을 때, 생쥐는 맥락에 대한 혐오 조건화를 나타내었고 작동적 자기 광자극을 획득하지 못했습니다. 혐오 신경 경로15.

13,000 genes was detected per mouse. To determine whether samples comprised primarily BA-NAc neuron somata, expression levels of brain cell type-specific marker genes were compared (Fig. 3f): expression levels of neuron gene Snap25 (synaptosomal associated protein 25 gene) and glutamate-neuron gene Slc17a7 (vesicular glutamate transporter 1 gene) were relatively high, whereas expression levels of marker genes for all other cell types were low. The genes Ppp1r1b (protein phosphatase 1, regulatory inhibitor subunit 1b) and Rspo2 (R-spondin-2), proposed as marker genes for BA reward and aversion neurons, respectively15, were both expressed (Fig. 3f). Principal component analysis (PCA) identified the absence of clear separation of BA-NAc neuron transcriptome expression in CSS and CON mice. Differential gene expression analysis (DGEA) was conducted at thresholds of absolute log2-fold change (FC) > 0.5 and nominal p < 0.001: this identified 2 down-regulated and 64 up-regulated genes in CSS compared with CON mice (Fig. 3g). Functional enrichment analysis (FEA) with mouse-specific KEGG pathways identified that the genes up-regulated in CSS mice were enriched (false discovery rate (FDR) p < 0.05) in the gene sets, Rap1 signalling pathway (Pdgfrb, Pard3, Id1, Adcy5), Axon guidance (Sema3c, Pard3, Plxnb2, Myl9, Robo1) and MAPK signalling pathway (Pdgfrb, Gja1, Adcy5). Individual genes of interest that were up-regulated in BA-NAc neurons from CSS mice included: Gata2, encoding transcription factor GATA-binding factor 2, increased expression of which resulted in impaired dendritic outgrowth and spine formation in adult mice;27 Timp3, encoding tissue inhibitor of metalloproteinase 3 and knockout of which led to learning deficits;28 and Plxnb2, encoding the Plexin-B2 receptor which contributes to aversion-induced neuronal structural plasticity by increasing dendrite ramifications and modulating synaptic density29./p>13,000 genes was detected per mouse. Expression levels of Snap25 and Slc17a7 were relatively high; this was the case in both TeTxLC mice and control mice, although Slc17a7 expression was reduced in the former (Supplementary Fig. 6f). The astrocyte marker gene Aqp4 and microglia marker gene Ctss were expressed more highly in TeTxLC than control mice. These findings confirm that most tissue sampled was BA-NAc glutamate neurons somata, and that co-collection of astrocyte and microglia tissue was increased in TeTxLC mice. Supplementary Fig. 6i presents a confocal image of a coronal brain section including BA from a mouse injected in NAc with the retrograde tracer cholera toxin B-fluorophore 555 in which immunostaining for the microglia marker IBA1 was conducted; even in the absence of TeTxLC, the close proximity of microglial processes to glutamate neuron somata is apparent. PCA identified a clear separation between TeTxLC and control mice. DGEA (absolute log2 FC > 0.5, nominal p < 0.001) identified 23 down-regulated and 249 up-regulated genes in TeTxLC mice (supplementary Fig. 6g, h). FEA with mouse-specific KEGG pathways identified that the genes up-regulated in TeTxLC mice were enriched (FDR p < 0.05) in the gene sets Lysosome, Cellular senescence, Apoptosis (supplementary Fig. 7), Chemokine signalling pathway and Phagosome, among others. Taken together, the findings are consistent with the following sequence of events in BA-NAc neurons: TeTxLC-induced VAMP2 cleavage, glutamate accumulation, neuronal senescence and apoptotic processes, and paracrine activation of glial cells./p>

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